АППАРАТУРНАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА КАПСУЛ ТВЕРДЫХ

Наиболее распространены
три технологические схемы получения
таблеток: с применением влажного или
сухого гранулирования и прямое прессование
(Рис.1).

Рис.1 – Технологическая
схема. Производство таблеток

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ

бождению действующих компонентов, среди которых наиболее часто встречаются акриловые полимеры, производные целлюлозы и другие вещества.

В качестве растворителей для лекарственных веществ, выпускаемых в мягких желатиновых капсулах, кроме различных масел, применяют высшие спирты и сложные эфиры (этилолеат, этилбензоат, моноолеат, полиэтиленгликоли и др.).

Производство желатиновых капсул является сложным технологическим процессом и проходит по схеме, изображенной на рисунке 6.1

Фасовка, упаковка и маркировка

Рис. 6.1. Схема технологического процесса получения различных видов желатиновых капсул

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ

производстве желатиновых капсул большое внимание уделяется качеству и технологии приготовления желатиновой массы – основы для получения капсул. Она должна обладать определенными
физико-химическими свойствами, которые зависят от качества желатина, состава капсульной основы и способа ее приготовления.

настоящее время существуют два метода приготовления капсульной ос-

: с процессом предварительного набухания и без набухания желатина.

первом методе желатин в реакторе заливают холодной водой с температурой 15 – 18°С для набухания в течение 1,5 – 2 часов. Набухший желатин расплавляют при температуре 45 – 75°С в зависимости от его концентрации, при работающей мешалке в течение 1 часа. Реактор должен быть снабжен водяным кожухом с автотерморегулированием.

После растворения желатина добавляют консерванты, пластификаторы и другие вспомогательные вещества, продолжая перемешивание в течение 0,5 часа. После отключения мешалки и обогрева желатиновую массу оставляют в реакторе в течение 1,5 – 2 часов с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу фильтруют и передают для стабилизации в термостатирующую емкость с контролируемой температурой, выдерживая при температуре 45 – 60°С (в зависимости от концентрации желатина) в течение 2,5 – 3 часов. Перед началом капсулирования контролируют величину вязкости.

Такая технология связана с высокой концентрацией желатина и обычно применяется для получения мягких капсул методом прессования.

Для приготовления желатиновой массы без набухания в закрытый реактор, снабженный водяной рубашкой, автоматическим регулятором температур

лопастной мешалкой, вносят рассчитанный объем воды очищенной и нагревают до 70 – 75°С. В нагретой воде последовательно растворяют консерванты, пластификаторы и другие вспомогательные вещества, после чего загружают желатин при включенной мешалке. Перемешивают до его полного растворения. Далее поступают так же, как при получении массы с процессом набухания желатина, контролируя временные параметры растворения желатина, работы мешалки и стабилизации желатиновой массы.

Процесс капсулирования проходит в условиях термостатирования желатиновой массы при постоянной температуре 40 – 45°С.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ

относительной влажности 20 – 35%, а затем в туннельной сушилке в течение 1218 ч до остаточного содержания влаги не более 10%.

Как показывает прогноз развития технологии капсулирования, из существующих способов получения капсул наиболее перспективным является ротаци- онно-матричный метод.

Твердые желатиновые капсулы предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных, гранулированных и микрокапсулированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей

– корпуса (тела) и крышечки, которые должны свободно входить одна в другую, не образую зазоров. Для обеспечения «замка» они могут иметь специальные канавки и выступы.

В последние годы выпускаются препараты в твердых желатиновых капсулах с легкотекучими наполнителями. Для дополнительной герметизации капсул применяют специальные технологические приемы: термомеханическая или ультразвуковая сварка, наложение бандажа из сложнокомпонентных желатиносодержащих растворов, низкомолекулярная термическая герметизация, нанесение пленочного покрытия на всю поверхность капсулы и др.

За последние 50 лет дизайн твердых желатиновых капсул постоянно совершенствуется в соответствии с изменяющимися требованиями. Так, фирма «Capsugel» в конце 60-х годов заменила капсулу STANDARD (рис. 6.7) с ровными стенками на капсулу SNAP-FIT™. Новая капсула имела две выемки, нанесенные по окружности (одна на корпусе, другая на крышечке), что обеспечи-

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ

вало плотную укупорку после наполнения. Это приспособление делает почти невозможным открытие капсулы.

Внедрение высокопроизводительных наполняющих машин требовало разработки новых типов капсул. В 1978 году фирма представила усовершенствованную капсулу CONI-SNAP™. Небольшое сужение половинок предотвращает раскол или смятие капсул при наполнении и укупорке.

Наиболее современным нововведением является капсула CONI-SNAP™ с «ямочками», которая представляет дальнейшее развитие капсул. Такая капсула имела 4 ямочковидных выемки в дополнение к двум обычным выемкам. Н овый механизм закрытия значительно уменьшает число открываний пустых капсул во время транспортировки и наполнения.

Рис. 6.7. Виды твердых желатиновых капсул:

1 – STANDARD; 2 – SNAP-FIT™; 3 – CONI-SNAP™; 4 – CONI-SNAP™

(с дополнительными 4 ямочками); 5 – CONI-SNAP SUPRO™

В дополнение к технологическому усовершенствованию дальнейшее развитие было направлено в интересах безопасности пациентов, так как двухстворчатые капсулы можно было открыть после наполнения и изменить содержимое, добавив что-либо или извлекая находящееся внутри.

Результатом исследований стала капсула CONI-SNAP SUPRO™. Она избавлена от риска манипулирования содержимым, так как ее невозможно открыть руками без повреждений. Капсула состоит из двух частей, но крышечка так сильно накрывает корпус, что виден только его круглый конец. Этот тип капсул – новое достижение в безопасности лекарств, в области повышенной защищенности лекарственной формы от детей и увеличения твердости капсул за счет двойной стенки.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ

В зависимости от средней вместимости капсулы выпускают восьми размеров:

Твердые желатиновые капсулы получают . Сущность метода заключается в том, что формирование оболочек осуществляется за счет погружения охлажденных, смазанных маслом рам со штифтами в готовую капсульную массу.

зависимости от различных модификаций отдельных механизмов и устройств, а также формы
рам-держателей и их количества имеются разные конструкции машин, работающие по принципу погружения, выпускаемые фирмами

«Colton», «Parke, Davis&Co», «Elanco», «Elli Lilli» (США), «Zanazi» (Италия), «Hofliger und Karg» (Германия), «Capsule Technology International» (Канада),

производительностью от 36 до 72 тысяч капсул в час.

качестве примера рассмотрим процесс изготовления твердых капсул на полуавтомате американской фирмы «Colton» («Колтон»), состоящей из «макательной ванны» в термостатируемом кожухе, погружающего механизма со штифтами, сушильной установки, автоматического узла для подрезания, снятия

Существует 3 способа получения желатиновых капсул: погружения («макания») специальных форм в желатиновую массу; капельный; прессования (штамповки), в настоящее время его чаще называют роторно-матричным способом.

Способом погружения получают как твердые, так и мягкие желатиновые капсулы.

Технологическая схема получения капсул этим способом состоит из следующих стадий.

Приготовление желатиновой массы, включающей расворение желатина и последующее фильтрование раствора и его сохранение.

Формование капсул. При этом цилиндрические металлические формочки оливы — шрифты на раме — погружаются в желатиновую массу при помощи автоматического устройства, затем поднимаются, вращаясь вокруг своей оси для равномерного нанесения массы, и проходят несколько стадий. После сушки капсулы автоматически подрезаются ротационным ножом, снимаются механическими лапками с формы и подаются в соединительный блок, где корпус и крышечка автоматически соединяются.

Формочки для нового цикла очищаются, смазываются растительным маслом (вращением ряда войлочных гнезд) и затем идут для погружения в следующий цикл. Весь цикл с сушкой занимает 45 мин. Полученные твердые желатиновые капсулы или идут в аптеки для заполнения лекарственными веществами, или заполняются различными лекарственными средствами на крупных фармпроизводствах. Существуют разнообразные типы машин для заполнения и закрывания капсул с крышечками с полной автоматизацией процесса.

После наполнения капсул во избежание соскальзывания крышечки капсулы герметично закупориваются подплавленной лентой желатина или раствором поливинилового спирта. В современных автоматах имеются специальные приставки для точечной сварки нижней и верхней частей наполненных капсул.

Для заполнения и запаивания мягких желатиновых капсул имеются автоматы. Капсулы, автоматически снятые со штифтов, устанавливаются обычно с помощью вакуума в гнездах на алюминиевой пластине; пластина с капсулами вращается горизонтально под инъектором, который заполняет капсулу дозой жидкого лекарственного вещества с помощью шприцевого обогреваемого устройства, а капельная игла наносит каплю расплавленного желатина и склеивает отверстие капсулы.

Капельный способ получения мягких желатиновых капсул
проводится следующим образом. Масляный раствор одновременно с расплавленной желатиновой массой поступает в жиклерныйузел для производства капсул, где происходит формирование капель. Жиклер (от франц. gicleur) — калибровочное отверстие в детали, дозирующее расход жидкости. С помощью пульсатора капли отрываются и поступают в охладитель, представляющий собой циркуляционную систему для формирования и охлаждения капель. Запечатывание капель (капсул) происходит за счет естественного поверхностного натяжения желатина. Охладитель заполнен охлажденным до +4°С жидким парафином или оливковым маслом. Охлажденное масло в пульсатор и охладитель поступает из емкости через систему насосов. Капсулы поступают в приемник, где постепенно остывают. Затем капсулы на сите отделяют, промывают трихлорэтиленом и обезжиренные капсулы сушат. Производительность автомата 100 тыс. капсул в час в зависимости от их раз; мера. Размер капсул определяется скоростью потока наполнителя, синхронизированного числом колебаний пульсатора.

При производстве капсул способом прессования они имеют поперечный шов. Принцип получения капсул этим способом заключается в первоначальном изготовлении желатиновой ленты-фольги, из которой штампуют под прессом капсулы.

Существует несколько типов машин для получения капсул прессованием.

Рис.2. Получение капсул способом прессования (А).

Желатиновую фольгу помещают на нижнюю матрицу с полостями, соответствующими половине капсулы. Внутрь матрицы для ее обогрева подается пар или горячая вода. При этом лента подплавляется и провисает, заполняя форму. Можно для этой цели использовать вакуум, при помощи которого лента втягивается в полость формы и заполняет ее. Затем углубление заполняется лекарственным веществом. Сверху накладывается вторая желатиновая лента и матрица, после чего матрицы скрепляются и переворачиваются, так чтобы верхняя стала нижней. Лента провисает в углубления второй, теперь ставшей нижней матрицы, желатиновые ленты спрессовываются и вырезаются готовые капсулы имеющие поперечный шов (рис. 2, А).

В этом случае используют автомат, в котором горизонтальный капсульный пресс заменен двумя барабанами (роторами), несущими на поверхности пресс-формы

. Барабаны вращаются навстречу друг другу. Роторы снабжены матрицами (пресс-формами), которые соединяются по мере того, как роторы синхронно вращаются.

Рис.2 Получение капсул способом прессования (объяснение в тексте)

Две непрерывные желатиновые ленты

накладываются на барабаны. Между матрицами смонтировано дозирующее устройство

, в этом месте фольга разогревается и размягчается. В момент сближения пресс-форм двух роторов производится точная инъекция капсулируемого материала. В момент заполнения лекарственным веществом желатиновые ленты подплавляются и вдавливаются в гнезда форм под давлением лекарственного вещества, подаваемого насосами

.

Капсулы должны выпускаться в хорошо закрытой упаковке, предохраняющей от действия влаги. Хранить капсулы следует в сухом, прохладном месте.

Отечественная промышленность в настоящее время выпускает в твердых желатиновых капсулах антибиотики: хлортет-рациклин, тетрациклины, линкомицин и др.; ганглерон в смеси с сахаром, L-допа, ноотропил, невиграмон, интал, эссенциале и др. В мягких желатиновых капсулах отечественная промышленность выпускает масло касторовое, олиметин, витамины А, Е; нитроглицерин и др.

Ассортимент капсулированных лекарственных форм постоянно растет, что связано с их положительными свойствами.

МЯГКИЕ ЖЕЛАТИНОВЫЕ КАПСУЛЫ

Мягкие желатиновые капсулы могут иметь сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами, со швом и без него (рис. 6.2). Капсулы могут быть различных размеров, вместимостью от 0,1 до 1,5 мл. Шовные мягкие капсулы могут вмещать до 7,5 мл соде р- жимого (ароматизаторы для ванн). В них инкапсулируют вязкие жидкости, масляные растворы, пастообразные лекарственные вещества, текучие суспензии, не вступающие во взаимодействие с желатином. Содержимое капсул может состоять из одного или более лекарственных веществ с возможным введением различных вспомогательных веществ, разрешенных к медицинскому применению.

Рис. 6.2. Виды мягких желатиновых капсул:

– цилиндрические и овальные; – сферические; – тубатины; – специального назначения

Изготовление мягких желатиновых капсул в промышленных условиях производится двумя методами: капельным и прессованием.

Капельный метод получения мягких желатиновых капсул впервые предложен фирмой «Globex» («Глобекс»). Этот метод основан на явлении образования желатиновой капли с одновременным включением в нее жидкого лекарственного вещества, что достигается применением двух концентрических форсунок (рис. 6.3).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ

Рис. 6.3. Процесс получения капсул капельным методом на автомате

Объяснение в тексте.

Расплавленная желатиновая масса

поступает по обогреваемому трубопроводу в жихлерный узел

, представляющий собой коническую трубчатую форсунку, откуда выталкивается, образуя «полую каплю». Одновременно через дозирующее устройство

подается лекарственное средство

, заполняющее капсулу в результате двухфазного концентрического потока. С помощью пульсатора

капли отрываются и поступают в охладитель

, представляющий циркуляционную систему для формирования, охлаждения и перемешивания капсул.

Сформированные капсулы попадают в охлажденное вазелиновое масло (14°С), претерпевая круговую пульсацию, приобретают строго шарообразную форму

. Капсулы отделяют от масла, промывают и сушат в специальных камерах (скорость воздушного потока 3 м/с), что позволяет быстро удалять влагу из оболочки капсулы.

Метод характеризуется полной автоматизацией, высокой производительностью (28-100 тыс. капсул/ч), точностью дозирования лекарственного вещества (±3%), гигиеничностью и экономичностью расхода желатина.

Несмотря на многие преимущества, данный метод не может быть универсальным, ограничиваясь как размерами капсул – от 300 мг до микрокапсул, так и содержимым (плотность и вязкость содержимого должно быть близким к маслу).

Капельный метод является очень удобным для капсулирования жирорастворимых витаминов A, E, D, K и неводных растворов нитроглицерина, вали-

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ

дола, ментола и др. Капсулы, получаемые капельным методом, легко узнаются по правильной сферической форме и отсутствию на них шва.

В настоящее время в странах СНГ для получения мягких желатиновых капсул капельным методом используют оборудование фирмы «Leiner» (Анг-

лия), «Interfarm Bussum» (Голландия), «Lucky Gold Star» (Корея), Российского предприятия МГП «Гранула» и др.

Принцип метода заключается в получении желатиновых лент, из которых штампуют капсулы. Полученные таким способом капсулы имеют горизонтальный шов.

Виды капсул, полученных методом прессования

Американская фирма «Parke, Davis & Co» впервые начала выпускать мягкие капсулы методом прессования (штампования). Первоначальные конструкции состояли из матриц, соответствующих половине капсулы. Готовую желатиновую ленту помещали на нагретую матрицу. Лента слегка подплавлялась и выстилала углубление матрицы, в которое поступало лекарственное вещество. Сверху помещалась вторая желатиновая лента и накрывалась верхней матрицей. Обе матрицы соединяли и помещали под пресс, где формировались капсулы со швом по периметру (рис. 6.4). Однако такие машины имели ряд недостатков и были малопроизводительными.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ

Пар
Матрица

Выход конденсата
Лекарственный препарат

2-й слой желатиновой лен-

Рис. 6.4. Процесс получения капсул методом прессования. Американский инженер Роберт Шерер предложил горизонтальный пресс

заменить двумя противоположно вращающимися барабанами, снабженными матрицами (рис.6.5). Две непрерывные желатиновые ленты, получаемые путем пропускания через систему охлажденных роликов (валов), подаются на вращающиеся барабаны с противоположных сторон.

Рис. 6.5. Принцип получения капсул на машинах с вращающимися барабанами:

1 – барабаны с матрицами; 2 – желатиновая лента; 3 – клиновидное устройство; 4 – поршневой дозатор; 5 – готовая капсула

На поверхности барабанов имеются матрицы, на которых формуются половина формы получаемых капсул. Ленты из желатина точно повторяют форму матрицы, и по мере того, как противолежащие формы матрицы совмещаются, через отверстия в клиновидном устройстве производится дозирование содер-

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ

жимого капсул. Такая модификация способа получения мягких капсул получила название ротационного-матричного метода.

Существуют несколько типов линий, производящих мягкие капсулы ме-

тодом прессования: «Scherer» (США), «Accogel Lederle» (Англия), «Pharmagel» (Италия), «Capsule Technology International» (Канада), «Lucky Gold Star» (Ко-

рея) и др. Оборудование такого типа отличается автоматизацией процессов, высокой точностью дозирования (±1%), большой производительностью и не имеет ограничений по форме, размерам и физико-химическим показателям содержимого получаемых капсул.

Автоматическая линия производства мягких желатиновых капсул

Фирмой «Leiner» («Лейнер», Англия) сконструирована и усовершенствована автоматическая линия для получения мягких желатиновых капсул с жидкими и пастообразными веществами различных размеров и форм. Линия выполняет все операции по формированию, наполнению и запечатыванию капсул с большой производительностью и высокой точностью дозировки (1%) (рис. 6.6).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ

Рис. 6.6. Принцип работы автоматической линии фирмы «Leiner»

Процесс капсулирования на линии «Leiner» начинается с приготовления желатиновой массы с процессом набухания желатина. Реактор должен иметь паро-водяную рубашку, автоматический регулятор температур, якорную мешалку (25-30 об/мин), воздушный кран и подводку вакуума.

Готовую желатиновую массу из реактора-термостата

подают по двум обогреваемым трубопроводам

в правый и левый распределительные бункеры

с нагревательными элементами

и затворами (заслонками)

. Высота зазора для выливания массы на барабаны желатинизации регулируется затворами и в зависимости от этого получают желатиновые ленты определенной толщины. Капсульная масса, проходя через систему охлажденных валиков (роликов) (8, 9), застывает, образуя ленту. На обе ее стороны наносится слой вазелинового масла (для лучшего скольжения) и лента подается на штамповочные барабаны

, которые движутся навстречу друг другу. На барабанах помещены матрицы

с выступами
. В момент соприкосновения пресс-форм желатиновые ленты вдавливаются в матрицы под давлением лекарственного вещества, подаваемого поршневыми дозаторами через распределительный сегмент

, образуя половинки капсулы, которые тут же склеиваются между собой. Форма капсулы определяется конфигурацией матрицы. Полученные капсулы промывают изопропиловым спиртом и сушат сначала в барабанной сушилке при температуре 24С и

Тема 2. Технология твердых лекарственных форм (драже, капсулы, глазные пленки)

Цель занятия
: освоить технологию приготовления драже, капсул, глазных пленок на фармацевтических предприятиях, производственном отделе аптеки.

Задачи
: ознакомить студентов с твердыми лекарственными формами: драже, гранулы, капсулы, гладкие пленки, с основными требованиями, предъявляемыми к ним; достоинствами и недостатками; технологической схемы производства.

Материальное обеспечение
: набор лекарственных препаратов в форме драже, капсул, мультимедийная установка, кинофильм, ФС, ГФХ1.

Ход занятия
: ознакомить студентов с технологической схемой изготовления драже, капсул, глазных пленок. Показать кинофильм. Показать и разобрать набор лекарственных препаратов имеющие названные формы. Проработав материал, студенты отвечают на поставленные вопросы.

ДРАЖЕ

Драже (
Dragee
)
– твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупку).

До сих пор этим же термином иногда называют таблетки с дражированной оболочкой, хотя, по сути, это принципиально разные лекарственные формы, поскольку вся масса (толща) драже образована наслаиванием, а форма строго шарообразная.

Достоинства
лекарственной формы (основные положительные черты драже):

1. Выпуск в виде твердой дозированной формы труднотаблетируемых веществ.
2. Надежное разделение реагирующих лекарственных веществ в одной дозе (путем послойного нанесения).
3. Корригирование неприятных вкуса и запаха.
4. Уменьшение раздражающего действия лекарственных веществ.
5. Защита от внешних неблагоприятных факторов (кислород, свет, механические воздействия).

1. Малая полезная емкость лекарственной формы (до 0,1 лекарственных веществ при максимальной массе до 1,0 – остальное – вспомогательные вещества).
2. Малая точность дозирования (особенно по однородности дозирования).
3. Медленная распадаемость и высвобождение.
4. Трудность проглатывания, особенно детьми.
5. Возможность теплового и гидролитического разложения (технологический).

В целом, драже, как лекарственная форма, неперспективна, поэтому удельный вес и ассортимент среди других лекарственных форм невелик. Но для некоторых веществ это удачная форма, в основном, из-за стабильности.

Основные требования
к драже (они же – показатели стандартизации):

1. По внешнему виду: правильная шарообразная форма, с ровной, гладкой поверхностью.
2. Средняя масса от 0,1 до 1,0 г с точностью 10%.
3. При необходимости тест «Растворение» по общей статье «Таблетки».
4. Распадаемость до 30 мин.
5. Содержание лекарственных веществ – по частным ФС.
6. Однородность дозирования.

Принцип получения
(технология драже): наслаивание в дражировочном котле смеси лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы.

Краткая характеристика основных стадий
:

I. Подготовительная.
Необходимые операции:

1. фракционирование сахарных гранул (крупки)
2. приготовление увлажняющих растворов или суспензий (готовят сиропы или сметанообразную суспензию)
3. измельчение и просеивание веществ, для обсыпки (сахарная пудра, мука, основной карбонат магния, тальк).

II. Наслаивание
(из трех основных операций, многократно повторяемых:

• увлажнение;
• обсыпка;
• сушка.

III. Глянцовка
– обкатка воско-жировой смесью.

IV. Фасовка и упаковка:
на автоматах – в объемную тару (стеклянную и полимерную) или в контурную ячейковую упаковку («блистер»).

Номенклатура: свыше 16 наименований.

Самые известные:
драже аскорбиновой кислоты по 50 мг, витамин D ₂
(эргокальциферола 500 МЕ), «Ретинол», «Ундевит», «Гендевит», «Гексавит», «Ревит», «Ренивит» – драже поливитаминные.

«Аминазин», «Пропазин», «Диазолин» (по 2-3 дозировки) – драже антигистаминного действия.

«Френолон» Венгрия, «Миренил» Польша, «Модитен» Югославия, «Сонапакс» Польша, «Меллерил» Венгрия-Югославия – препараты фенотиазина в драже.

Бигумаль 0,1 (антиплазмодиевый), Фепранон (анорексигенный), Аймалин 50 мг.

Фармакопейная лекарственная форма по ГФ ХI (т.2, стр. 139).

По ОСТ «Гранулы
– твердая дозированная или недозированная лекарственная форма для внутреннего применения в виде агломератов (крупинок) шарообразной или неправильной формы, содержащих смесь активных действующих и вспомогательных веществ.

Гранулы могут быть покрытые оболочками, в том числе желудочно-резистентными; непокрытые; шипучие; для приготовления оральных жидкостей и с модифицированным высвобождением активных действующих веществ».

Упаковка с недозированными гранулами может быть снабжена устройством для дозирования.

Дозировка лекарственных веществ в форме гранул относительно велика (более 1 г) и обеспечивается объемными дозаторами (ложки, мензурки, стаканчики).

1. Легкость проглатывания.
2. Хорошая распадаемость и биологическая доступность.
3. Возможность корригирования вкуса.
4. Возможность повышения влагозащитности.
5. Возможность совмещения взаимореагирующих ингредиентов в одной дозе.
6. Возможность дозирования «по счету» (например, для гранул растительного сырья – мать-и-мачеха и цветки бессмертника или гомеопатических гранул).

1. Необходимость дополнительных дозаторов и неточная дозировка.
2. Относительная влагослеживаемость при хранении.

Основные требования (показатели качества):

1. Однородность по окраске (если нет других указаний в частных статьях).
2. Размер гранул должен быть 0,2-3 мм (гранул крупнее и мельче в сумме не более 5%).
3. Влажность гранул (содержание влаги) должна быть указана в частных статьях.
4. Содержание лекарственных веществ с отклонениями 10%.
5. Распадаемость не более 15 мин по методике статьи «Таблетки» на сетке с отверстиями 0,5 мм.
6. При необходимости тест «Растворение» по статье «Таблетки».

В производстве гранул и при покрытии их оболочками применяют все те же вспомогательные вещества, что и для таблеток (по ФС ГФ ХI).

Технологическая схема
производства гранул аналогична таковой для таблеток, за исключением стадии прессования, то есть, пригодны все методы гранулирования, дающие однородные по размеру гранулы:

• продавливанием влажной массы;
• пресс-грануляция;
• структурная грануляция.

Виды упаковки
гранул:

• стеклянные металлические и полимерные банки
  (с дозаторами и без них);
• полимерные пакеты
  из термосвариваемых материалов (типа «Полифепана»);
• однодозовые пакетики
  в картонных коробках (типа «Регидрон»).

Номенклатура
гранул: более 15 единиц (препаратов); из отечественных наиболее известны – Уродан, Магурлит, Полифепан; гранулы плантаглюцида, ламинарида, глицерофосфата, парааминосалицилата натрия, гидроксиапатита, кислоты глютаминовой; микрогранулы нитроглицерина; специально для детей: кислоты аминокапроновой, мезапама, хлорхинальдона, калия оротата.

Огромный импортный ассортимент, включая гранулы, покрытые оболочкой типа «Агиолакс» и т.п.

Фактически к гранулам относится такая относительно новая форма как пеллеты. Однако ОСТ на «Стандарты качества лекарственных средств» относит их к капсулам и основные их признаки это: покрытые оболочкой твердые частицы шарообразной формы с размерами от 2 до 5 мм (2000-5000 мкм).

Капсулы
– это дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного вещества, заключенного в оболочку.

Различают два типа желатиновых капсул:

1. Твердые, состоящие из корпуса и крышечки, свободно входящих одна в другую.
2. Мягкие с цельной оболочкой.

Твердые капсулы
предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных и гранулированных веществ. Они выпускаются восьми размеров в зависимости от их вместимости.

Мягкие желатиновые капсулы
обычно имеют сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами, вместимостью до 1,5 мл. В них капсулируют жидкие и пастообразные лекарственные вещества. Капсулы вместимостью 0,1-0,2 мл, наполненные маслянистыми жидкостями, называют иногда жемчужины или перлы. Капсулы с удлиненной шейкой – тубатины, из которых легко выдавить содержимое, отрезав кончик шейки.

Технологическая схема производства

Получение капсул состоит из нескольких стадий:

1. Приготовление желатиновой массы.
2. Формирование капсул .
3. Наполнение.
4. Покрытие оболочками.
5. Оценка качества.

Стадии формирования и наполнения капсул могут быть совмещены, а стадия покрытия оболочками может отсутствовать.

Приготовление желатиновой массы.
Для производства желатиновой массы используются желатин, вода и пластификатор, от соотношения которых зависит тип получаемых капсул. Для обеспечения эластичности капсул в желатиновую массу добавляют пластификаторы (глицерин, сорбит, полиэтиленсорбит с оксиэтиленом, гексантропол). Количество пластификатора (чаще всего глицерина) определяется свойствами оболочки и составляет для твердых капсул до 0,3 %, для мягких до 20-25 %.

В состав желатиновой массы могут входить:

— Для обеспечения антимикробной устойчивости — консерванты (калия метабисульфит, кислота бензойная, натрия бензоат, кислота салициловая, нипагин, нипазол).

— Для окрашивания – красители (двуокись титана, кислотный красный 2С, тропеолин 00 и др.).

— Для придания вкуса – сахар.

— Для получения кислотоустойчивых капсул – пленкообразователи (этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы).

Качество капсул определяется технологией получения желатиновой массы и методом изготовления оболочек.

Желатиновую массу готовят в реакторе с паровой рубашкой и якорной мешалкой. В зависимости от вида капсул (метода изготовления) получение желатиновой массы может проходить двумя способами
:

2 Процесс гранулирования и прессования

Это процесс превращения
порошкообразного материала в зерна
определенной величины, что необходимо
для улучшения сыпучести таблетируемой
смеси и предотвращения ее расслаивания.

Прессование
(собственно таблетирование) — процесс
образования таблеток из гранулированного
или порошкообразного материала под
действием давления. В современном
фармацевтическом производстве
таблетирование осуществляется на
специальных прессах – роторных
таблеточных машинах (РТМ). Прессование
на таблеточных машинах осуществляется
пресс – инструментом, состоящим из
матрицы и двух пуансонов.

Прямое прессование
– это процесс прессования не гранулированных
порошков. Прямое прессование позволяет
исключить 3 – 4 технологические операции
и, таким образом имеет преимущество
перед таблетированием с предварительным
гранулированием порошков. Однако,
несмотря на кажущиеся преимущества,
прямое прессование медленно внедряется
в производство. Это объясняется тем,
что для производительной работы
таблеточных машин прессуемый материал
должен обладать оптимальными
технологическими характеристиками
(сыпучестью, пресуемостью, влажностью
и др.) Такими характеристиками обладает
лишь небольшое число не гранулированных
порошков – натрия хлорид, калия йодид,
натрия и аммония бромид, гексометилентетрамин,
бромкамфара и др. вещества, имеющие
изометрическую форм частиц приблизительно
одинакового гранулометрического
состава, не содержащих большого количества
мелких фракций. Они хорошо прессуются.

Одним из методов
подготовки лекарственных веществ к
прямому прессованию является направленная
кристаллизация – добиваются получения
таблетируемого вещества в кристаллах
заданной сыпучести, прессуемости и
влажности путем особых условий
кристаллизации. Этим методом получают
ацетилсалициловую кислоту и аскорбиновую
кислоту.

Соседние файлы в папке рпз